肿瘤细胞会杀死挡道的内皮细胞进行扩散

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楼主 2020-11-27 12:55:08
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很多癌症只有当它们在身体其它地方形成转移时,才会成为致命的危险。当个别细胞脱离主要的肿瘤,通过血流到达身体中遥远的地方会形成继发性肿瘤。要做到这点,它们必须通过小血管的管壁。德国Max Planck研究所和Goethe大学的科学家已经证明肿瘤细胞杀死血管壁的特定细胞,这让它们通过肺的内皮细胞屏障,离开血管建立起转移癌。促进这个过程的分子称为死亡受体6 (DR6)。这篇相关文献发表在8月11日的Nature上。

肿瘤细胞杀死内皮细胞通过血管壁

研究者通过将肿瘤细胞和内皮细胞培养在一起,首次观察到单个的肿瘤细胞如何杀死血管壁中称为内皮细胞的特定细胞。这个过程叫做程序性坏死,让癌症细胞能够在实验室里跨越内皮细胞层。为了证实所观察到细胞死亡机制,研究人员抑制介导程序性坏死的蛋白,发现这也会抑制肿瘤诱导的内皮细胞死亡,但干扰细胞凋亡信号就不会。他们发现这种程序性坏死会出现在人或小鼠内皮细胞暴露于各种癌细胞株时。

在小鼠身上的研究表明,同样的过程也发生在活的生物体内。将小鼠黑色素瘤皮肤癌或肺癌细胞通过静脉注射入小鼠体内,也会引起小鼠肺内皮细胞的程序性坏死。


内皮细胞膜上的死亡受体起作用

科学家们还发现,内皮细胞自己为它们的死亡给出信号:为了做到这点,血管壁细胞在它们的表面有叫做死亡受体6 (DR6)的受体分子。当癌细胞进入接触到它们时,细胞表面的淀粉样前体蛋白(APP)激活DR6。这标志着癌细胞对血管壁进攻的开始,在血管壁细胞程序性坏死时到达极点。

Max Planck的研究者发现在DR6受体无效的基因修饰动物中内皮细胞的坏死和癌转移出现得更少。这样的结果也在阻断DR6或癌细胞的蛋白APP中发现,这证实了先前的观察。

如何通过内皮屏障有两个可能模式


还不完全清楚癌细胞是否从血管壁由此产生的缝隙之间迁移,以及是否有间接的影响。研究者提出了各种机制:比如肿瘤细胞可以通过死亡的内皮细胞留下的间隙通过内皮屏障。另一种可能是损伤相关模式的分子(DAMPs),比如程序性坏死的内皮细胞释放的ATP,可以作用于临近的内皮细胞打开内皮细胞屏障。已有证据表明当血管壁细胞死亡时很多分子释放出来,使得周围环境更容易被癌细胞渗透。这些信号可以直接作用于肿瘤细胞,以提高它们跨越屏障迁移的效率。

研究人员认为这个机制可以作为防止转移形成的治疗的有前途的起点。第一,必须确定封锁DR6没有触发不必要的副作用,第二,它也必须证实所观察到的现象可以被用到人类上。

Tumour-cell-induced endothelial cell necroptosis via death receptor 6 promotes metastasis. Nature 536, 215–218 (11 August 2016) doi:10.1038/nature19076



( 生物探索 2016-08-12)






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